消化性溃疡的规范化治疗
消化性溃疡是临床上最常见的消化系统疾病之一，是指发生在胃或十二指肠球部的溃疡，也包括食管溃疡、胃空肠吻合口溃疡；其局部粘膜损伤超过粘膜肌层，因溃疡的形成与胃酸、胃蛋白酶的消化作用有关而得名。消化性溃疡主要发生于胃和十二指肠，因此又称为胃、十二指肠溃疡。本病可发生在任何年龄，十二指肠溃疡多见于青壮年，而胃溃疡多见于中老年。男性比女性多见。消化性溃疡也是全球常见病，一般认为，人群中约有10%在其一生中患过消化性溃疡。目前进行的规范化治疗也是近年来消化性溃疡治疗的一大进展，因此了解对其规范治疗是非常重要的。我们将首先了解消化性溃疡的发病原因、发病机制，临床表现、诊断要点，之后结合案例分析掌握消化性溃疡的规范治疗措施。
一消化性溃疡的临床特点及药物治疗原则对于消化性溃疡，我们首先来了解它的病因和发病机制，在正常生理情况下，胃和十二指肠具有一系列防御和修复机制，能够抵抗胃酸/胃蛋白酶，及其他有害物质的侵袭和损害，以维持黏膜的完整性。只有当某些因素损害了这一机制才可能发生胃酸/胃蛋白酶侵蚀黏膜而导致溃疡形成。随着消化内镜检查的普及、H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)的问世，非甾体类抗炎药(NSAID)的广泛应用及对幽门螺杆菌(Hp)在消化性溃疡病发生中作用的认识，使近二十年来对消化性溃疡病的诊断、治疗发生了巨大的变革，尤其是PPI及根除幽门螺杆菌在消化性溃疡病治疗中的应用，降低了消化性溃疡的发病率和各种并发症发生率，使患者的生活质量得到很大提高。因此，进行规范化治疗意义重大。
一、消化性溃疡的临床特点（一）病因和发病机制
发病机制主要是胃十二指肠黏膜的损害因素和粘膜自身防御-修复（保护）因素失衡，导致胃酸-胃蛋白酶自身消化，使黏膜组织受到损伤的结果。在正常生理情况下，胃十二指肠黏膜经常受到胃酸、胃蛋白酶、和摄入的各种有害物质的侵袭，但却能抵御这些侵袭因素的损害，维持黏膜的完整性，这是因为胃十二指肠黏膜具有完善而有效的防御和修复机制，足以抵抗胃酸∕胃蛋白酶侵蚀黏膜而形成溃疡，只有当某些因素损害了这一机制才可能发生胃酸∕胃蛋白酶侵蚀黏膜导致溃疡形成。也就是说溃疡的发病与否，取决于黏膜的侵袭力的强弱和黏膜自身防卫能力的强弱，其中有侵袭力的因素包括：微生物（Hp)、胃酸、胃蛋白酶、胆盐、胰酶、药物（NSAID)、乙醇等。黏膜的防卫力指：粘膜屏障、粘液、HCO3—分泌、前列腺素E的细胞保护和细胞更新、表皮生长因子和黏膜血流量等。当侵袭力超过防卫力作用时就会产生溃疡。目前认为的病因有
1．幽门螺杆菌感染为消化性溃疡病最重要的发病原因之一。2．非甾体类抗炎药是消化性溃疡病的主要致病因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。3．胃酸在消化性溃疡病的发病中起重要的作用。4.某些药物，如糖皮质激素、抗肿瘤药物、抗凝剂也可诱发消化性溃疡病，也是上消化道出血不可忽视的原因之一。5．吸烟、饮食因素、遗传、胃-十二指肠运动异常、应激、心理因素等在消化性溃疡病发病中起一定作用。
（二）临床表现
上腹痛是消化性溃疡的主要症状，部分患者可无症状或症状较轻以致不为患者所注意，而是以出血、穿孔等并发症为首发症状。
1.典型的消化性溃疡有如下临床特点：①慢性过程，病史数年至数十年。②周期性发作，发作与自发缓解相交替，发作期可为数周或数月，缓解期亦是长短不一，短者数周，长者数年。③季节性发作，多在秋冬或冬春之交发病，可因精神情绪不良或过劳诱发。④发作时上腹疼痛呈节律性，胃溃疡多在餐后0.5～1小时出现疼痛，持续1～3小时后缓解，下次餐前消失，进食后又出现疼痛，呈现“进食→疼痛→缓解”的特征。十二指肠溃疡多为空腹痛、夜间痛，疼痛在进食2～3小时后出现，下次进食或服用抗酸药后缓解，呈现“进食→舒适→疼痛”的规律。⑤其他症状：有上腹饱胀、反酸、嗳气、恶心、呕吐等，以及一些自主神经功能紊乱的表现，部分还有消瘦、贫血等。
2．消化性溃疡的特殊类型：复合溃疡：胃和十二指肠同时发生溃疡。幽门管溃疡：位于胃远端，与十二指肠交界处。球后溃疡：发生在十二指肠球部。巨大溃疡：直径大于2㎝的溃疡。老年人消化性溃疡：多在胃体上部甚至胃底部，溃疡常较大。无症状性溃疡：常以出血、穿孔为首发症状。
3．消化性溃疡常见的并发症：①上消化道出血：最常见。②穿孔③幽门梗阻④癌变：少数胃溃疡可发生，十二指肠溃疡则无。
（三）相关检查
1．胃镜检查：是确诊消化性溃疡首选的检查方法。可直接观察胃十二指肠粘膜，也可直接取活检做病理和幽门螺杆菌检查，还可对良、恶性溃疡进行鉴别，是发现早期胃癌的重要手段。2．X线钡餐检查：适合对胃镜检查有禁忌症或不愿接受胃镜检查者。3．幽门螺杆菌检测：是消化性溃疡的常规检查项目，包括侵入性试验和非侵入性试验
①侵入性试验：需要胃镜取胃黏膜活组织检测，如：快速尿素酶试验、黏膜涂片染色、幽门螺杆菌培养，聚合酶链反应。②非侵入性实验：13C、14C尿素呼气试验、粪便幽门螺杆菌抗原检测、血清幽门螺杆菌抗体。4．胃液分析和血清胃泌素测定：胃溃疡患者的胃酸分泌正常或低于正常，多数十二指肠溃疡患者的胃酸分泌增高。主要用于疑有胃泌素瘤时作鉴别诊断之用。
（四）诊断要点
慢性病程、典型的周期性、节律性上腹疼痛，且上腹疼痛可为进食或抗酸药物所缓解，结合胃镜或者x线钡餐，以及胃黏膜活组织病理检查即可明确诊断。幽门螺杆菌检测有助于病因诊断。还需要注意与以下疾病相鉴别：如功能性消化不良、慢性胃炎、十二指肠炎、胃黏膜脱垂、胃癌、胃泌素瘤、胆石症、慢性胆囊炎等。
二、消化性溃疡的治疗：（一）消化性溃疡现代治疗原则
近年来发现，Hp人群感染率发达国家为25%～50%，发展中国家达50%～90%，但Hp感染人群中仅有10%发生消化性溃疡，这就与消化道粘膜防御修复能力有关，因此目前认为“粘膜屏障健康，无溃疡”---胃黏膜保护剂是消化性溃疡治疗的重要部分。
（二）药物治疗种类及作用机理
（1）碱性抗酸剂：主要是中和胃酸，直接作用病灶部位，持续阻止胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜的损害，促进溃疡愈合。常用的有碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碱式碳酸铋、铝碳酸镁等，以上种种，一些可致便秘，一些可致腹泻，故常将两种或多种联合或制成复方制剂使用。以增加疗效，减少副作用。临床常用的有：碳酸氢钠（小苏打）、复方氢氧化铝（胃舒平）、海藻酸-氢氧化铝-三硅酸镁（盖胃平）、铝碳酸镁（达喜）、复方铝酸铋（胃必治）、维u颠茄铝（斯达舒）等。此类药物副作用极少，有些可能导致大便性状的改变，有的可影响某些抗生素的吸收。
（2）抑制胃酸药物：
①、H2受体拮抗剂：可抑制基础及刺激的胃酸分泌，代表药物如：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁。临床上适用于根除幽门螺杆菌疗程完成后的后续治疗，及某些情况下预防溃疡复发的长程维持治疗。使用推荐剂量的各种H2受体拮抗剂溃疡愈合率相近，不良反应发生率低。价格相对低廉。抑酸作用最强的是法莫替丁、罗沙替丁，雷尼替丁和尼扎替丁次之，西咪替丁最弱，副作用较少见，主要有乏力、头晕、嗜睡、腹泻、白细胞减少、转氨酶增高等。
②、质子泵抑制剂：主要能明显抑制壁细胞分泌小管膜中质子泵（即H+-K+-ATP酶）的排H+作用，从而阻断胃酸的分泌。抑酸作用比H2RA更强、持续时间更长。与H2RA相比，PPI促进溃疡愈合的速度较快，溃疡愈合率较高，因此特别适合于难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗。另外PPI与抗生素的协同作用较H2RA好，故在根除幽门螺杆菌的方案中是最常用的基础药物。使用推荐剂量的各种PPI，对消化性溃疡的疗效相仿，不良反应均少。临床常用的药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。本药副作用少，主要有腹泻、头痛、恶心、皮疹等。
（3）胃黏膜保护剂：可络合蛋白质形成一层保护膜覆盖溃疡面，促进其愈合。常见的有：
①.胶体铋：在水溶解中呈胶体状态，在酸性环境中，失去其稳定性，以铋盐的形式与溃疡渗出液中的蛋白质结合，形成保护膜，覆盖于溃疡面，增加胃黏膜抵抗力，促进溃疡愈合。另外还有杀灭幽门螺杆菌的作用。口服后吸收极少，可使粪便呈黑色。临床常用的药物有：胶体次枸橼酸铋钾（丽珠得乐）、枸橼酸铋雷尼替丁、胶体果胶铋等，副作用少见，偶有恶心、呕吐。肾功能不全者忌用。
②.硫糖铝：本药是硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，与胃液混合溶解后释放出氢氧化铝和硫酸蔗糖，前者中和胃酸，后者与蛋白质渗出物结合形成一层保护膜，促进溃疡愈合。另外还能吸附胃蛋白酶和胆汁酸，以减少对胃黏膜的损害。再有能促进内生前列腺素的合成和释放，维持胃黏膜的完整性和正常的黏膜微循环。还能吸附表皮生长因子在溃疡处浓集促进溃疡愈合。所以对消化性溃疡有较好的疗效。本品不易吸收，副反应少。常见的副作用是偶有便秘。
③.前列腺素类：具有抑制胃酸分泌，调节胃液酸度；增加胃十二指肠黏膜上皮细胞的更新，促进黏膜上皮细胞生长的功能。还能促进黏液分泌，刺激上皮细胞分泌碳酸氢盐中和胃酸，增加胃黏膜血流量，有细胞保护作用。因此加强了胃黏膜屏障对损害因素的抵抗力，起到了对胃黏膜的保护作用。临床常用的药物有：米索前列醇、罗沙前列醇、利奥前列素、阿巴前列素等。主要用于NSAID溃疡的预防。常见的副作用是短暂头痛、恶心、腹痛、腹泻或便秘，因可引起子宫收缩，所以孕妇禁忌。
（4）根除幽门螺杆菌治疗：对幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡，无论是初发还是复发、活动还是静止、有无并发症，均应予以根除幽门螺杆菌治疗。根除幽门螺杆菌不但可促进溃疡愈合，还能预防溃疡复发，从而彻底治愈溃疡。目前发现对幽门螺杆菌有杀灭作用的药物有三大类：①铋剂②质子泵抑制剂③抗菌药，常用的抗生素有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及替硝唑、四环素、呋喃唑酮、左氧氟沙星等。
（三）治疗措施
消化性溃疡主要采用内科治疗，目的是消除病因、缓解症状、愈合溃疡、防止复发、避免并发症。治疗应采用综合性措施，进行有计划有疗程地规范化治疗。
1.一般治疗：包括有规律的生活，避免劳累和精神紧张。改变不良生活习惯，注意饮食规律，戒烟、酒；避免过冷过热和刺激性大的食物如香料、浓茶、咖啡等。避免对胃有刺激的非甾体抗炎药（NSAID）如阿司匹林、吲哚美辛等，即使未有服用亦要告诫患者今后慎用。
2.保护胃黏膜常用有：
（1）硫糖铝：成人，每次1ｇ，每日4次，餐前15～30分钟及晚上睡前口服。连续应用不宜超过8周。
（2）枸橼酸铋钾：成人，～mg/次，每日4次，餐前半小时及睡前嚼碎后吞服。4周一个疗程，连续服用不超过8周。
（3）胶体果胶铋：mg，每日四次，餐前1小时及睡前服用。
（4）米索前列醇：成人，μｇ/次，每日4次，餐前及晚上睡前口服，4～8周为一疗程。
（5）其他：替普瑞酮、达喜、麦滋林颗粒、表皮生长因子等。
3．抑酸治疗常用有：
（1）质子泵抑制剂（PPI）：如
奥美拉唑：成人，20mg/次，每日1～2次口服。兰索拉唑：成人，30mg/次，每日早晨一次口服。泮托拉唑：成人，40mg/次，每日早晨一次，整片吞服。雷贝拉唑：成人，10～20mg/次，每日晨一次，整片吞服。埃索美拉唑：成人，20mg/次，每日2次，整片吞服。
（2）H2受体拮抗剂（H2RA）：如，西咪替丁：成人，mg，每日睡前口服，或mg/次，每日2次口服。雷尼替丁：成人，mg，每日睡前口服，或mg/次，每日2次口服。法莫替丁：成人，40mg，每日睡前口服，或20mg/次，每日2次口服。尼扎替丁：成人，mg，每日睡前口服，或mg/次，每日2次口服。
4．根治幽门螺杆菌（Hp）：
（1）一线方案：首次根治，目前推荐的各类根除Hp治疗方案中最常用的是以PPI或胶体铋为基础加上两种抗生素的三联疗法，即PPI／铋剂+2种抗生素，两种抗生素多为克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑的任意两种配伍，近年来因甲硝唑和克拉霉素的耐药率在增加，所以可用呋喃唑酮代替，但要注意其有周围神经炎和溶血性贫血的不良反应。阿莫西林可用四环素替代。甲硝唑可用替硝唑替代。治疗时用标准剂量PPI／铋剂+2种抗生素，疗程7～14天。一般采用10天疗法，效果更好，Hp根除率可达到70%～90%。PPI／铋剂在早晚餐前服用，抗生素餐后服用。临床上经常使用的方案如下：①.PPI标准剂量+克拉霉素mgbid+阿莫西林mgbid
②.PPI标准剂量+克拉霉素mgbid+甲硝唑mgbid
③.PPI标准剂量+阿莫西林mgbid+甲硝唑mg／呋喃唑酮mgbid
④.铋剂标准剂量+克拉霉素mgbid+甲硝唑mg／呋喃唑酮mgbid
⑤.铋剂标准剂量+甲硝唑mgbid+四环素0.5bid
⑥.铋剂标准剂量+甲硝唑mgbid+阿莫西林mgbid
PPI标准剂量是指：奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑10mg，日2次，口服。铋剂标准剂量是指：枸橼酸铋钾mg或mg、果胶铋mg，日2次，口服。
（2）首次根除治疗失败的可以采用二线、三线方案治疗：二线方案常用四联疗法，可根据既往用药情况，采取补救治疗措施，PPI+铋剂+2种抗生素（或选用喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素等药物），如上述方案失败考虑用三线方案，即联合药敏试验选择抗生素。疗程多采用10～14天。如：奥美拉唑20mgbid+枸橼酸铋钾mgbid+甲硝唑mgbid+四环素mgbid。
(3)序贯疗法：具有疗效高、耐受性和依从性好等优点，有报道称有效率达90%以上，且对耐药菌株根除率较其他方案高，但国内经验还不很多。目前推荐的疗程为10天。①前5天PPI+阿莫西林，后5天PPI+克拉霉素+替硝唑。②前5天PPI+克拉霉素，后5天PPI+阿莫西林+呋喃唑酮。
（4）根除幽门螺杆菌疗程结束后，继续给予常规疗程的抗溃疡治疗，特别是对有并发症者或溃疡面积较大的患者，如十二指肠溃疡患者给予PPI常规剂量、每日一次、总疗程2～4周，或H2RA常规剂量、疗程4～6周。胃溃疡患者给予PPI常规剂量、每日一次、总疗程4～6周，或H2RA常规剂量、疗程6～8周。
（5）在根除Hp治疗结束至少4周，并在停用PPI或铋剂2周后，可采用炭13、炭14尿素呼气试验，或胃镜检查，检测Hp是否已被根治。
5.中医药也是一种有效的方法。
6.对服用NSAID后出现的溃疡，如情况允许，应立即停用，并给予常规剂量常规疗程的H2RA或PPI治疗。对不能停用NSAID者，应选用PPI治疗，（H2RA疗效差）。因幽门螺杆菌与NSAID是引起溃疡的两个独立因素，故也需检测幽门螺杆菌，如有感染也应同时根除幽门螺杆菌，溃疡愈合后，如不能停用NSAID，应用PPI或米索前列醇长程维持治疗，预防复发。
7.对既往有溃疡病史、高龄、同时应用抗凝药（包括低剂量阿司匹林）或糖皮质激素者，常规给予抗溃疡药物预防。PPI和米索前列醇效果较好。
8.少数有并发症者，内科治疗无效可考虑外科手术治疗。适应症是①大量出血经内科治疗无效；②急性穿孔；③瘢痕性幽门梗阻；④胃溃疡癌变；⑤严格内科治疗无效的顽固性溃疡。
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